赵英俊突然离世的消息，令人惋惜。有消息称，可能是肝癌夺走了他的生命。
肝癌是中国高发且死亡负担高的癌症之一，病因相对比较明确，主要风险因素包括乙肝、丙肝、黄曲霉毒素、吸烟、饮酒、肥胖、糖尿病和代谢综合征等。
尽管我们尚不了解赵英俊的确切病因，但对于肝癌来说，有一个风险因素正在全球悄然“崛起”——非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，俗称脂肪肝）。
▲NAFLD不同发展阶段：正常肝脏→脂肪肝（脂肪沉积导致肝脏肿大）→肝纤维化（肝脏瘢痕组织形成，肝细胞损伤增多）→肝硬化（肝脏变硬，功能受损）（图片来源：NIH）
全球约四分之一人口患有NAFLD，是全球最常见的慢性肝病之一。NAFLD起病隐匿，后果不容小觑，从非酒精性脂肪肝（NAFL）或单纯性肝脂肪变（良性病变），到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），逐渐引起肝纤维化，最终可能发展为肝硬化甚至肝细胞癌。
预计2016年至2030年，包括中国在内多个国家的NASH患病率将增长高达56%，由NAFLD导致肝癌的比例也持续上升。而肝癌已成为全球第四大癌症死因。
在今天的文章中，我们结合近期《自然》子刊Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology发表的综述，介绍NAFLD相关肝癌的全球流行病学趋势和危险因素，以及解决这一日益严重问题的预防策略。
截图来源：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology
NAFLD患者中肝癌高发
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患有NASH且肝硬化患者的肝癌
在欧美，NASH患者中肝癌的年发病率在0.7％至2.6％之间。已经患有NASH肝硬化的患者，在老年、男性、糖尿病患者以及酗酒的人群中更容易出现肝癌。
亚洲数据是相似的。日本研究显示，NASH患者的肝癌5年发病率为11.3%，还发现患有肝癌的人糖尿病的发病率更高。印度小规模研究中，NASH患者的肝癌年发病率为0.5%。
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无肝硬化、处于NAFLD-NASH阶段患者的肝癌
虽然NAFLD患者肝癌的发病率在无肝硬化患者中显著低于肝硬化患者，但大量NAFLD患者伴有肝纤维化，而且越来越多的证据表明，NASH患者即便没有发生肝硬化，最终也会发展成肝癌。对16万NASH患者的研究表明，患有NASH且无肝硬化的患者中，肝癌患病率约为38％。
在亚洲，NAFLD患者的肝癌年发病率在0.04％-0.6％。在NAFLD患者中，存在NASH、糖尿病和进展性纤维化与肝癌的发病率较高相关。日本一个队列研究发现，活检证实的NALFD患者中，10年肝癌发病率高达6.04%。韩国一项纳入8721名超声诊断为NAFLD患者的研究表明，肝癌发病率为23例/10万人-年 。中国台湾研究数据相似，10年肝癌发病率为2.73%。
总体而言，在大多数患者中，NASH合并进展性纤维化发展成为肝癌的概率很高。目前，临床指南还不建议对没有肝硬化的NAFLD或NASH患者做常规肝癌筛查，因此，这类患者也缺乏肝癌的筛查、诊断和管理的方案。
NAFLD导致肝癌的比例不断攀升
由于老龄化、人口增长和代谢综合征的增加，在1990年至2015年间，肝癌的发病率增加了75%，其中，东亚地区的肝癌发病率、死亡率和寿命损失最高。
在本综述中，在估计与NAFLD相关肝癌的患病率时，NASH肝硬化包括了隐源性肝硬化（又称“特发性肝硬化”，指由于病史不详、未能明确病因的肝硬化）。在不同国家地区，所有肝癌中由NAFLD导致的比例在1％-38％。一般来说，与NAFLD相关肝癌的比例越高且有上升趋势的国家，其肥胖的患病率也更高，极有可能随着肥胖症的增加而上升。
▲肝癌中归因于NAFLD的比例：在英国、印度、德国和中东，由NAFLD导致的肝癌比例很高。（图片来源：参考资料[1]）
在中国，虽然BRIDGE研究显示2005-2011年间只有1％是NAFLD相关肝癌，绝大多数肝癌患者继发于HBV感染。但是，中国现有NAFLD患者近2.5亿，在肥胖与人口老龄化的推动下，从2016年-2030年预计中国NAFLD相关肝癌的患病率将上升86％。
印度肝癌患者中，有21.6%被认为患有隐源性肝癌。近十多年来，在泰国、马来西亚、新加坡、菲律宾这些东南亚国家中，肝癌中隐源性肝硬化的发病率为16%-24.9％。
排除了HCV和HBV感染以及饮酒情况后，在大部分中东地区约有10%-20％的患者因”其他原因”（可能是NAFLD）患有肝癌，而阿富汗、伊朗、巴基斯坦和沙特阿拉伯的这一比例> 20％。在非洲，这一比例约为12%-22%。
美国SEER 2004年-2009年疾病监测数据显示，肝癌中约有14.1％患有NAFLD，NAFLD相关肝癌的患病率平均每年增加9％。在美国，由NAFLD导致肝癌是需要肝移植肝癌患者人数增长最快的原因，也已经是第二大患者亚群（最多的是HCV感染肝癌）。与此同时，继发于HCV感染和酗酒的肝癌比例，趋势仍然比较稳定。
在德国，NASH相关和病因不明的肝癌患者比例从1999年的7％增长至2013年的23.9％。估计在2030年，德国在欧洲国家中的患病率最高。一项模型研究估计，在法国，NAFLD相关肝癌发病率的增幅到2030年将达到117％。
NAFLD相关肝癌的危险因素
综述指出，与NAFLD相关肝癌的风险因素包括：高龄、男性、糖尿病、肥胖、吸烟、肠道微生物、胆汁酸的代谢、遗传变异、拉丁裔等。
其中，糖尿病和肥胖是NAFLD患者的主要危险因素。这得到了大量证据支持：有研究表明，糖尿病使NASH肝硬化患者发生肝癌的风险增加了4倍；在NASH肝硬化患者中，糖尿病可能是影响最大的独立危险因素。值得注意的是，无论是什么类型的肝病，糖尿病患者肝癌的风险都会增加，其潜在原因可能和代谢相关。因此建议，无论是肝硬化还是非肝硬化的NAFLD患者，都应该定期筛查糖尿病。
在多项队列研究、病例对照研究中，肥胖患者肝癌风险是普通人的1.4-4.1倍。无论有无肝硬化，肥胖都是NAFLD患者进展为肝癌的风险因素。
▲ NAFLD相关肝癌发病机制：胰岛素抵抗和代谢功能障碍促进游离脂肪酸的释放，β-游离脂肪酸的氧化诱导活性氧（ROS）的产生和促炎细胞因子的释放，肥胖进一步诱导IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）的升高，促进慢性炎症的发展，激活致癌因子STAT3。游离脂肪酸亚油酸破坏线粒体功能，介导CD4+T淋巴细胞死亡，降低免疫监视。IgA+细胞在NASH中积累，抑制CD8+T细胞，加速肝癌发生。NAFLD中保护性肠道细菌的丧失和FXR信号的失调，增加了肠道通透性和肝脏炎症，加速肝癌发生。（图片来源：参考资料[1]）
加强监测，注重预防
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监测
美国肝病研究协会（AASLD）和欧洲肝病研究协会（EASL）建议，当预期肝癌发病率为每年1.5%或更高时，考虑对肝硬化患者进行肝癌监测。因此，代偿性肝硬化患者以及等待肝移植的失代偿性肝硬化患者，都应进行肝癌筛查。此外，由于高达30％的NAFLD相关肝癌患者没有发展为肝硬化，也应考虑对进展性纤维化患者进行肝癌监测。
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减肥、戒烟酒
应鼓励NAFLD患者减肥，尤其是高危患者。AASLD、EASL和亚太工作组的临床指南建议，NAFLD患者采用低热量饮食和中等强度运动相结合的方式来维持减肥。有研究表明，体重减轻10％或更多，可以在90％患者中改善NASH，在45％患者中减轻肝纤维化。尚不推荐将减肥手术用于NAFLD相关HCC的预防。
此外，在明确且可改变的危险因素中，戒除烟酒也是行之有效的预防措施。
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他汀类药物
他汀类药物具有抗炎、抗血管生成和抗增殖作用，并被认为可有效对抗炎症引起的癌症。不过，目前还没有随机试验或有足够证据来支持他汀类药物能够减少肝癌发病率，因此，他汀类药物不能作为常规推荐药物用于肝癌预防。但是，综述作者认为，他汀类药物应该被考虑用于治疗NAFLD患者的血脂异常。
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二甲双胍
二甲双胍是经典降糖药，通过激活蛋白激酶、下调c-MYC蛋白的表达，有可能降低肝癌的发生。多项meta分析和回顾性队列研究表明，使用二甲双胍使肝癌风险降低约50%，但是尚无研究明确指出是针对NAFLD或NAFLD相关肝癌人群。因此，暂不推荐二甲双胍常规用于预防肝癌。
阿司匹林已被证明可以减少T细胞介导的炎症、减缓肝纤维化的发展、并有可能减少肝癌的形成。美国两项前瞻性队列研究的汇总分析显示，每周规律使用至少650 mg阿司匹林与肝癌的风险降低50%相关，这一益处表现出剂量-反应关系，并且不受他汀类药物的使用影响。但目前还需要更多研究来证实阿司匹林的益处，并确定哪些NAFLD患者亚群会从预防性使用阿司匹林中获益最大。
预计在未来10年内，全球NASH发病率将大幅增加，显然，这将为相关肝癌埋下“隐患”。在部分欧美国家，NAFLD甚至已经成为了肝癌增加的最大原因之一。这篇综述也多次强调，在中国，NAFLD相关肝癌的发病率可能会随着肥胖症的流行而增加。NAFLD不容忽视，糖尿病和肥胖作为NAFLD相关肝癌发展的主要风险因素，同样急需防控。
建议患有NAFLD的人群提高意识、积极筛查，控制体重和血糖，不给肝癌留“机会”。同时呼吁更多的人调整生活方式、戒烟限酒、管理体重，预防NAFLD的发生，从源头上告别脂肪肝。
